Năm thứ 28 (1549), người tộc Lê ở Ngũ Chỉ sơn thuộc Quỳnh Châu (tức là Hải Nam) là Na Yến lôi kéo các bộ Lê ở Cảm Ân (nay là Đông Phương), Xương Hóa (nay là Xương Giang) cùng nổi dậy, Tất Tiến lại truyền hịch cho Đại Du đi dẹp. Lại thêm triều đình bàn việc đặt chức Nhai Châu tham tướng [6], lập tức Đại Du được nhiệm chức ấy. Đại Du bèn hội họp với các cánh quân của bọn Quảng Đông phó tướng Thẩm Hy Nghi, bắt chém hơn 5300 nghĩa quân, chiêu hàng 3700 người. Đại Du nói với Tất Tiến rằng: “Lê cũng là người đấy, cứ mấy năm lại phản lại dẹp, há là ý trời và người ư? Nên xây thành lập chợ, lấy Hán pháp để tạp trị họ! [7]”, ông ta nghe theo. Đại Du bèn một mình một ngựa vào động, cùng người Lê định ra yếu ước, Hải Nam lại yên.